유전자 치료의 새로운 희망: 뉴런을 대상으로 바이러스 유아 생활 절약

에 블 린는 샴페인 거의-3-올해-된 붉은 머리와 충족 시 밖으로 점프 아무것도 특별 한-그녀가 해서는 안됩니다 여기, 그녀의 가족의 거실에 방문자와 채팅을 제외 하 고 그녀의 스타킹에 Pharrell 윌리엄스 노래 "행복"를 달리기

에 블 린의 누나 조세 핀 척수 근육 위축 증 유형을 1 (SMA1), 점차적으로 아기를 마비 유전 질병을 했다. 그녀는 15 개월에 사망 했다. 에 블 린은 예기치 않은 임신, 하지만 그녀의 부모는 두 번째 비극의 1에서 4 확율에도 불구 하 고 아기 하기로.

에 블 린 2014 년 12 월에서에서 태어난 후에 곧 그들은 그녀는, 너무, 했다 SMA1 유전자 검사에서 배워야 황폐 했다. "우리는 우리가 다루는 했다 알고: 만큼 우리가 할 수 있는, 우리가 그녀를 사랑 할 거 야" 그녀의 아버지, 밀란 비 야 레알을 말한다. 하지만 미친 듯이 인터넷 검색 같은 밤, 그들은 오하이오에서 임상 시험에 대해 배운 이메일을 보냈습니다. 8 주 오래 된에 블 린 준 그녀의 시체는 중요 한 누락 된 단백질 유전자 치료 치료를 받았다.

그리고 지금 여기에 그녀는, 아니 다른 어떤 건강 한 유아. 비록 그녀는 약한 허벅지 수 없습니다 정상적으로 실행 및 점프, 그녀 수 있습니다 신속 하 게 걸, 댄스, 추적 편지, 거품 블록을 던져, 작은 자, 수행 하 고 그녀의 어머니 엘레나의 무릎에 올라. 그들의 첫 아기를 잃고의 비 탄, 후와 블 린은 크롤 링, 걸어, 얘기는 Villarreals 놀라 서에서 보았다. "그것은 단지 기적 이었다. 모든 이정표를 축 하 했다. 우리 그녀 모든 일에 대 한 와인 한 병을 열어,"밀라노는 말한다.

마이크 SHANAHAN

에 블 린에 참가 하는 재판의 결과 유전자 치료 연구원, 너무, 한 번 문제가 필드의 가장 극적인 성공 중 하나를 아직 표시에 날아 있다. SMA1, 2, 연령별 죽을 것으로 예상에 대 한 치료는 모든 15 아기는 20 개월에 살아있는 이상, 그리고 대부분 이번 주에는 뉴 잉글랜드 저널의 의학 (NEJM) 보고서에 따르면, 앉을 수 있습니다. 에 블 린, 같은 한 소년을 걷고 있습니다. SMA1에 대 한 승인을 최근 마약 비슷한 효과 달성 했다, 하지만 그것은 해야 합니다 주입 척추에 4 개월 마다. 유전자 치료는 1 회 치료로 사용 하 고 그것은 단순히 정 맥으로 주입. "내가 본 적 [유전자 치료]의 효과 좋은 치명적인 질병에" 신경과 최근 재판을 주도 콜럼버스, 전국 어린이 병원의 제리 Mendell 말한다.

뉴스는 유전자 치료의 상승 운을 추가합니다. 트랙 상속된 질병에 대 한 승인 하는 미국에서 최초의 유전자 치료에 실명, 지난 달 미국 식품 및 의약품 안전 청 (FDA) 자문 위원회에 의해 승인의 유전 형태에 대 한 치료가입니다. 지난 달, 팀 보고 NEJM에 주는 소년 자신의 유전자 변형된 줄기 세포의 이식 치명적인 뇌 질병을 중단 수 있습니다. 유럽에서 시장에 유전자 치료 치료 생명이 면역 장애를 가진 아이 들 그리고 다른 개발 도움이 hemophiliacs 혈액 응고 약이.

하지만 연구는 새로운 벡터는 정 맥으로 주입 하는 치료 유전자를 운반 하는 바이러스의 힘을 보여 줍니다 때문에 지상 나누기 SMA1 소위 혈액-뇌 장벽을 가로질러 중앙 신경 조직에 그것의 화물을 수행할 수 있습니다. 과거에는, 수시로 유전자 치료와 신경 질환을 치료 하는 노력 부진 결과 졌고 환자의 두개골에 구멍을 드릴링 하는 데 필요한 때로는 벡터를 제공. 자, 과학자는 유전자 치료 중앙 신 경계에 전달 하는 확실 한 성공이 있다. 결과 또한 유전자 치료 시험 18 년 전, 혼란으로 필드를 던졌다는 십 대의 죽음 처럼 또 다른 비극으로 이어질 수 있는 바이러스와 혈 류에 홍수 두려움을 완화.

새로운 치료의 명백한 안전 및 성공 드문 어린 시절 신경 및 근육 질환, 치료 유전자 치료는 정 맥 또는 척추에 전달 사용 하 여 다른 연구자 emboldening입니다 그리고 파 킨 슨 병 등도 일반적인 성인 장애. "그것은 매우 신중 된 필드를 완전히 새로운 개념을 열고" 최근 유전자 치료 회사 필라델피아, 펜실베니아에서 스파크 치료제의 최고 과학 책임자 되기 위해 프랑스 비영리 Généthon 왼쪽 페데리코 Mingozzi 말한다.

"사람들이 다시 모양과 새로운 유형의 의학 질병, 많은 대 한 광범위 한 의미를가지고 하는 것에서 중요 시점으로 볼 거 야" 채 플 힐에서 유전자 치료 연구원 스티븐 회색의는 노스캐롤라이나 대학 (UNC)을 추가 합니다.

처음에 때 동물 환자, 쉬운 듯 유전자 치료와 신경 질환 치료. 1990 년대, 연구원은 누락 된 유전자를 운반 하는 바이러스 성 벡터와 특정 대사 장애를가지고 설계 하는 신생아 쥐의 두뇌를 주입. 결과 "충격, 너무 좋았어요," 마크 샌즈의 워싱턴 대학 대학원 의학 세인트 루이스 미주리에서 회상 합니다. 하지만 마우스 뇌 작은, 그는 추가. "도전은 당신이 어떻게 그 무게 1000 그램 어린이 뇌에 반 그램 무게 쥐의 뇌에서 확장 했다. 그 규모에 2000-fold 차이입니다. 어떻게 해야 합니까 그 작업 "?

그것은 연구원을 밝혀 수 없습니다. 1996 년에, 팀 Canavan 질환 이라고 뇌 장애를 가진 두 아이의 두개골에 치료 유전자를 포함 하는 지방 입자를 주입. 연구 논쟁, 그리고 환자는 도움이 되지 않았다. 같은 연구원의 일부 나중 13 더 Canavan 환자 치료를 그들의 두개골에 6 개의 구멍을 지루하게 하 고는 분명히 무해 한 바이러스 adeno 관련 바이러스 (AAV);로 알려진에서 유행 하는 벡터를 주입 하 여 유사한 AAV 재판 다른 심한 어린 시절 유전 뇌 장애, 고정 편 질병에 대 한 장소를 했다.

그러나 어느 치료 느린 질병에 많이 했 어. 연구원은 두 뇌 화학 물질의 부족에서 비활성화 심각 했다 대만 자녀와 한 재판에 상당한 혜택을 보고 않았다. 하지만 다른 질병에 대 한 결과 모호 했습니다. 원숭이 연구는 AAV 벡터 않았다 하지 확산 사출 사이트 멀리 그래서 가능성이 충분 한 뇌 세포는 새로운 유전자를 받은 하지 제안 했다. "그들은 많은 방법으로, 영웅 적인 노력을 했다 아니지만 기술," 그레이 있다.

완전히 다른 접근 나왔고 신경 질환에만 고체 성공. 연구원은 새로운 유전자에서를 혈액 수정 사용 환자에서 줄기 세포 에이즈 걸리고 셀 다시 환자에 주입. 셀의 일부 뇌에 마이그레이션 그리고 명과 필요한 단백질을 생산 하 라고 신경 지원 세포를 형성 합니다. 15 소년, 지난 달, NEJM에 발표 된 연구에 따르면이 "ex vivo" 유전자 치료는 신경 주위 myelin 칼 집 파괴 adrenoleukodystrophy (ALD) 라는 치명적인 질병 중지. 이탈리아 유전자 치료 연구비교 결과 보고유사한 치료에 대 한 두뇌 질병 metachromatic leukodystrophy 젊은 환자에 게 주어진.

하지만 ex vivo 유전자 치료에 가장 적합 일 분 비의 부족으로 인해 발생 하는 뇌 질환: 이식된 세포를 다른 신경 세포에 대 한 분자를 밖으로 옵니다에서 그것을 바꿀 수 있습니다. 많은 질환에 대 한 누락 된 단백질, 세포 내에서 작동 하 고 그것 필요로 하는 모든 셀 벡터를 수신 해야 합니다.

(소스)CLINICALTRIALS.GOV

이 필요에 대답 하는 것 바이러스 성 벡터의 이야기는 죽음으로 시작 됩니다. 2000 년대 초반 필드, 유전학의 펜실베니아 대학 (UPenn), 제임스 윌슨의 그의 연구를 강요 했다. 윌슨은 18 세에 Jesse Gelsinger 돌아가 대규모 면역 반응에서 그가 그의 간 질병을 치료 받은 강력한 아 데 노 바이러스 벡터 1999 재판을 주도 했다. 윌슨, 재판에 금융 관심을 갖고, 가족 및 FDA 조사, 소송에 직면 하 고 그는 결국 임상 시험을 선두에 5 년 금지 하기로. 그래서 그는 새로운 유형의 AAVs adenoviruses 보다 안전 했다 하 고 인기 있는 벡터 되었다 찾는 아닙니다.

2004 년에, Guangping가 오와 윌슨의 실험실에서 다른 사람에 보고 그들은 인간과 영장류 조직을 통해 빗질 했 고 "차 있는 굴곡 운동," 또는 설정, 특정 종류의 세포를 감염에 대 한 100 개 이상의 새로운 AAVs 발견. 한 종류, AAV9, "와 달리 다른 AAV 했다. 높은 복용량에서 혈액으로 주사 하는 경우 그것은 어디에 나 갔다 "-심장, 근육, 뇌 조직-윌슨 회상. 모두의 대부분 파편 가정에 많은 뇌 및 척추 질환을 치료 하는 뉴런에 능력 이었다.

다른 연구원은 신경 시스템의 AAV9의 사랑 확인 발진. 2009 년에, 프랑스 팀과 전국에서 브라이언 Kaspar의 실험실 필드 아연 별도 논문 발표: 정 맥 신생아 쥐에 주어진, AAV9 넘어 혈액-뇌 장벽-에서 중앙 신 경계를 보호 하는 셀의 꽉 네트워크 병원 체와 독 소-척수와 뇌 신경 세포를 감염 하 고.

전국 팀 사람에 AAV9를 시도를 준비 했다, 그것은 SMA1, 아기에서 죽음의 가장 일반적인 유전 원인은 대상를 선택 했다. 그걸로 유아 작동 SMN1 유전자 단백질에 대 한 코드 라는 생존 모터 신경 (SMN) 생활 내내 척추 신경 세포를 격려 하는 부족 합니다. 대부분의 사람들이 백업 유전자, 질병의 엄격을 제한 하는 SMN의 소량을 생산할 수 있는 SMN2의 여러 사본이 있다. 하지만 그 SMA1 그 백업 유전자의 두 중요 한 단백질의 너무 작은.

SMA1와 태어난 아기 플로피는 잘 빨 아 또는 그들의 머리; 리프트 수 없습니다. 척추 모터 신경 누락, 그들의 근육 약화, 그리고 어떤 시점에서 그들은 더 이상 수 있기 때문에 자신의 호흡 하 고 죽는다. Kaspar를 이끄는 팀 엔지니어링 AAV9 SMN 유전자를 수행 하 여 치료를 개발 하기 위해 밖으로 설정 합니다. 그들은이 방법에 SMA1와 신생아 쥐 했다 정상 모터 기능과 수명을 보여주는 후 정 맥, 주사 계획.

하지만 그 바이러스 성 벡터의 대량 필요 것 이다. 때문에 간 세포 또한 AAVs의 좋아하는 대상, 간 제거 대부분 AAV9 주입 혈액; 남아의 많은 다른 조직에 간다. 그 결과, 회색 그가 UNC의 주드 Samulski와 postdoc 추정 원래 복용량의 1% 미만 혈액-뇌 장벽을 넘어. SMA1 쥐를 치료 하는 데 필요한 금액에 따라, 전국 팀 시험 유전자 치료에는 환자의 혈액에 주입 되어 이제까지 했다 보다 100 배 높은 벡터의 치료 복용량을 제안 했다.

아직 원숭이 함께 테스트 복용량 안전 될 것 이라고 제안 했다. FDA와 재조합 DNA 자문 위원회, 국립 보건원 (NIH) 몸 대부분 미국 유전자 치료 시험, 리뷰 하는 전국 및 기초 자금을 동의 연구 승인. (카스파 AveXis 라는 공동 설립한 새로운 회사 자금 라이선스 전국에서 치료 후 재판의 나중 단계.)

아직도, 많은 유전자 치료 연구원 개최 그들의 호흡 다른 Gelsinger 같은 재해를 두려워. "그것은 사람들이 긴장을 했다. 그것은 아주 젊은 환자에 게 주어 지는 엄청난 바이러스 부하,"Samulski는 말한다.

첫 아기 AAV9 치료의 테스트 복용량을 받은, 후에 곧 그녀의 간 효소 치 솟 고 31 번 일반, 신호 가능한 세포 손상. "난 안 잘 자 그날 밤," Mendell 말한다. 하지만 스테로이드는 신속 하 게, 레벨을 가져 하 고 FDA는 계속 그 권고, 그는 말합니다. 3 다른 유아 높은 간 효소를 개발 하지만 간 손상 및 계속 재판의 아무 임상 표시.

재판 주로 치료의 안전성을 테스트 하도록 설계 되었습니다, 하지만 그것은 신속 하 게 명확한 도입된 유전자 유아의 위축 둔화 되었다. Floppier 되 고 호흡 하는 어려움을 겪고, 대신 그들은 더 강한 있어. 위에 누워 그녀의에 블 린 1 일 그녀의 머리를 리프트로 시작, 엘레나 비 야 레알 회상 합니다. "그것은 같은, 즉, SMA1으로 불가능 했다." 지금까지, 유일한 8 15 치료 아기의 호흡 면에서 도움이 필요 합니다. 그리고 받은 두 AAV9 복용량의 큰 12의 11-그들 중 하나, 6 개월에 치료-수 이상 짧게 도움 없이, 먹고, 앉아서 이야기. 마테오, 출생 후에 단지 27 일 치료를가지고, 마이애미, 플로리다, 소년 실행 하 고 그의 아버지, Derwin 알 메 이다를 말한다 정상 발달 이정표를 타격 이다.

재판의 결과 "놀라운" 샬 롯 섬 너, 볼티모어, 메릴랜드에서 존스 홉킨스 대학에서 SMA 연구원을 말한다. 도움이 더 많은 단백질을 생산 하는 SMN2 유전자는 RNA의 가닥으로 구성 된 nusinersen 라는 약이 했다똑같이 인상적 효과지속적인 연구를 하 고 그것에 SMA1 유아에 의해 승인 되었다 FDA 지난해 12 월. 그러나 유전자 치료는 "1 일 혜택," 섬 너 노트 때문에 매력적 이다.

얼마나 오래 치료 작동 하지 알려져 있습니다. HIV와 ex vivo 유전자 치료에 사용 되는 다른 바이러스와는 달리 AAVs 하지; 세포의 게놈으로 치료 유전자를 통합 그들은 자신을 복사 하는 셀으로 효과 손실 될 수 있습니다 즉 DNA의 부동성 루프도 입금. 하지만 케빈 Flanigan, 전국의 유전자 치료 센터 년은 치료 조직 SMN 단백질 생산 유지 한다 그래서 신경 분할 하지 않습니다.

유전자 치료의 혜택은 결국 사라질 경우 SMA1 환자 retreatment, 필요 그리고 그들은 지금 그것을 방해 수 있습니다 AAV9에 항 체. 하지만 Mendell 말한다 전국 연구자는 혈액에서 항 체를 필터링 하거나 특정 immunosuppressing 약을 주는 등 대책에 노력 하 고 있다.

다른 먼 걱정은 암 이다. 모래와 다른 사람에 의해 연구 때 신생아 쥐 큰 복용량에서 4에 의해 주어진, 일부 AAVs 수 있습니다 그들의 DNA 게놈으로 통합 및 간 암을 일으키는 나타났습니다. 샌즈 노트 과학자 하지 않습니다 아직 그 결과 인 간에 게 관련 되는지 알고. 일부 유전자 치료는 안심 간 암 환자의 과거 유전자 치료 실험에서 AAVs에 노출의 수백에 등장 하지 않은.

AveXis 두 번째 SMA1 연구를 시작 했다 그리고 그것은 또한 조건 milder 형태의 치료 계획 이다. 시련 치료의 약속을 잉태, 환자에 맞게 충분 한 복용량을 생산 해야 됩니다 도전. 하지만 AveXis 대변인 시카고, 일리노이, 근처에 새로운 공장 생산 복용량 500 SMA1 출생에 대 한 매년 미국과 유럽에서 수 있어야 한다. 회사는 아직 넣지 가격 태그는 치료에만 그것은 아마 비싼 것-유전자 요법 치료 당 $700000 위쪽 시장 명령에.

WEILL 코넬 의학 두뇌와 척추 센터

이제는 높은 복용량, 체계적으로 전달 AAV 유전자 치료 안전, 팀이 전국에서 나타나고 다른 뉴런 보다는 근육 세포에 의해 IV 새로운 유전자를 제공 하는 것을 목표로 합니다 다른 신경 근육 학 질병에 대 한 재판 시작.

과학자는 또한 탐험 하는 AAV9에 대 한 다음 질문: 그것은 척추 신경 세포를 돕는 넘어 갈 수 있고 질병 거기 중단 충분히 높은 수준에서 뇌 깊숙이 도달? 첫 번째 결과 지속적인 재판, 주최 회사 Abeona 치료제 Sanfilippo 유형 A 증후군에 대 한 AAV9 유전자 치료의 4 배달 사용 하 여 전국, 실행에서 온 수 있습니다. 질병 부족 heparan 황산 염 분해에 필요한 효소와 아이 들는 뇌에 손상을 일으키는 분자는 2 ~ 6 세에 분명 하다. 1 년 후 세 자녀를 치료 했다, 그들의 척수에 heparan 황산 염의 수준을 급격히 떨어졌다, 그들의 확대 간을 축소는 비언어 적인 인지 테스트에 그들의 점수, 안정 되도록 Flanigan 회의에서 보도 했다.

다른 재판 AAV9의 신경 유도 속성에 의존 하지만 척추 유체 (에 주입을 통해 환자의 중추에 직접 관리표 참조). 4 납품, 보다 적은 바이러스 제조 많은 장애물이; 되지 않습니다 그래서 필요 그것은 또한 더 오래 된 환자, 누구의 혈액-뇌 장벽 유아 보다 더 개발에 대 한 더 나은 작동 수 있습니다. 그리고 척추 배달 모든 면역 반응을 감소 시켜야 한다.

이 전략의 첫 번째 테스트에서 NIH에서 재판 8 환자 질병 주어진 라는 거 대 한 axonal 신경 축 삭을 파괴 잘못 한 대체 유전자를 포함 하는 AAV9 벡터-신경 세포의 전류 전송 이루고-에 영향을 줍니다 두뇌입니다. 회색, Samulski의 실험실에서 그 동물 연구는 재판에 대 한 기초를 마련, 너무 일찍 결과를 보고 있다. 하지만 리 Sames Rexford, 뉴욕의, 누구의 자선 한 나의 희망 기금 회색의 연구 지원, 휠체어, 13-올해-된 딸 한 나, 2016 년 7 월, 대우 일부 개선 하고있다: 그녀의 시각 손실 안정화는, 그리고 그녀는 자신을 먹이 하실 수 있습니다 그리고 지원 서. "우리는 정말 우리가 무엇을 보고 있는 행복," Sames 말한다.

SMA1 및 다른 진보적인 무질서를 가진 환자에 대 한 조기 치료가 중요 합니다. "일단 신경도 없고, 그들은 거 야," 소아 신경과 뉴욕에서 로체스터 대학 메디컬 센터의 조나단 밍 크는 말한다. 지금, 이미 이러한 유전 질병에 시 달 림 이들의 형제 예방 치료를 위해 충분히 일찍 발견 될 확률이 있습니다. 그러나 환자 그룹 ALD와 SMA 질병 신생아 선별 검사, 치료의 범위를 확장할 수 있는 추가 수 촉구 했다.

일부 연구 자들은 남아 회의 제공 AAV9의 새로운, 보다 적게 침략 적인 방법으로 충분 한 뇌 세포에 도달 한다. "나는 그것은 다른 질환에 광범위 하 게 적용 될 것입니다 내 의심" 더 오래 된 아이 들에서 특히 두개골 배달 고정 편 질병 치료에 사용 했으나, 뉴욕시에 있는 Weill 코넬 의학의 로널드 크리스탈 말한다.

다른 유전자 치료 혈액 뇌 장벽을 교차에 더 나은 새로운 AAV 벡터를 찾는 그들의 희망을 걸고 있다. 패 서 디 나에 있는 캘리포니아 기술 연구소에서 그룹 쥐에 AAV9 보다 40 배 더 효과적으로 방 벽을 교차 AAV 이체를 포함 하 여 몇 가지 발견 했다. 캠브리지, 매사 추세 츠, 보이저 치료제 이러한 벡터 작동 표시 원숭이, 너무, 하지만 그 데이터 유지 되지 않은 것을 말한다.

준에 블 린의 부모 그들의 춤추는 작은 소녀 SMA1 연구는 유전자 치료, 흥분으로 보고 동일한 전략 심각한 유전 질환과 더 많은 아이 저장할 수 여부를 걱정 스럽게 볼 것 이다. 않으면, 의학의 무기고에 유전자 치료의 장소 확실할 것 이다. 윌슨은 말합니다: "이것은 겸손 한 개선. 이것은 변형 변경 이다. 그건 무엇 우리가 항상 기대 했던 유전자 치료 될 것 이라고. "

과학에서 뉴스에 의해조 슬 린 카이 저2017 년 11 월 1 일, 오후 5시

http://www.sciencemag.org/news/2017/11/gene-therapy-s-new-hope-neuron-targeting-virus-saving-infant-lives